В Prey 2 было решено отказаться от главного героя и игрового персонажа оригинала — индейца племени чероки Домаси „Томми" Таводи, и сменить его на полностью нового героя. Новый протагонист в Prey 2 — Киллиан Сэмюэль, сотрудник Федеральной службы по обеспечению безопасности авиаперелётов, который занимается перевозкой преступников на самолётах. «Если первая часть была историей Люка Скайуокера, то вторая — история Боба Фэтта», — так прокомментировали разработчики смену главного героя игры.
Сюжет игры начинается с того, что самолёт, на котором находится Киллиан, врезается в гигантский космический корабль инопланетян, а уцелевшие пассажиры подвергаются атаке и захватываются инопланетянами.
